Obecnie dysponujemy całym wachlarzem hipotez próbujących wyjaśnić przyczyny pojawienia się  depresji. Są to:

• hipotezy biologiczne (biochemiczna, biologiczna),
• hipoteza środowiskowa,
• hipotezy psychologiczne (teoria poznawcza, psychoanalityczna, teoria „wyuczonej bezradności”)
• i inne – leki, alkohol.

Żadna z nich nie jest w stanie samodzielnie i w sposób wyczerpujący udzielić odpowiedzi.

Hipoteza biochemiczna zakłada, że przyczyną zaburzeń depresyjnych są pojawiające się nieprawidłowości w funkcjonowaniu układów znajdujących się w mózgu:

• układu limbicznego (kieruje naszymi zachowaniami, reakcjami obronnymi, agresją, instynktem macierzyńskim i popędami seksualnymi),
• podwzgórza (odpowiada za regulację uczucia głodu i sytości, pragnienia, temperatury ciała oraz odczuwanie przyjemności)
• układu siatkowatego (regulującego stan snu i czuwania).

Depresja jest następstwem zakłóceń w przekazywaniu substancji chemicznych (zwanych neuroprzekaźnikami) w tych obszarach mózgu. Te neuroprzekaźniki to:

• serotonina (działa w przewodzie pokarmowym i w mózgu. Jest mediatorem biorącym udział w kontroli emocji, apetytu, zachowań impulsywnych oraz stanu snu i czuwania),
• noradrenalina (wydzielana w sytuacjach stresowych, nazywana jest hormonem „walki i obrony”, podnosi ciśnienie krwi, przyspiesza czynność serca i oddech, pośrednio powoduje wzrost poziomu cukru we krwi)
• dopamina (odpowiada za naszą aktywność, koordynację ruchową, procesy emocjonalne oraz za wyższe czynności psychiczne).

Hipoteza biologiczna mówi o tym, że depresja pojawia się w przebiegu chorób przewlekłych, takich jak: cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenia jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), choroby układu krążenia, nowotworowe i wiele innych. Stany te towarzyszą chorym przez całe życie. Powodują ograniczenia w codziennym funkcjonowaniu, z czasem mogą prowadzić do niepełnosprawności. Pacjenci nie zawsze radzą sobie ze świadomością przewlekłości swojej choroby. Ciężko im zaakceptować swoje ograniczenia, np. ból, konieczność diety, rehabilitacji. Wszystko to przyczynia się do obniżenia nastroju, pogorszenia samopoczucia i nierzadko do pełnoobjawowej depresji.

Hipoteza środowiskowa zauważa, że zaburzenia depresyjne mogą być spowodowane czynnikami socjoekonomicznymi: bezrobociem, kłopotami finansowymi, problemami małżeńskimi, rozpadem związku, śmiercią ukochanej osoby, samotnością lub izolacją.

Teoria poznawcza zakłada, że osoby, u których występują zaburzenia depresyjne, jeszcze przed zachorowaniem przejawiają swoiste zaburzenia z zakresu wiedzy na swój temat. Chorzy posługują się tak zwanymi depresjogennymi schematami myślenia – nie dopuszczają do siebie pozytywnych spostrzeżeń na swój temat, są w stanie zaakceptować jedynie negatywny obraz swojej osoby. Myślenie tych osób przesiąknięte jest pesymizmem i ponurymi obrazami, które dotyczą trzech dziedzin życia: własnej osoby, otoczenia i przyszłości. Chorzy na depresję negatywnie oceniają swoje postępowanie, wysiłki i szanse.

Teoria psychoanalityczna mówi, że depresja ma swoje źródło we frustrujących bądź nieprzyjemnych wydarzeniach z dzieciństwa (m. in. w zaburzeniach w kontakcie dziecko – rodzic). Upatruje przyczyny w przebytej w przeszłości utracie bliskiej osoby (bądź stracie abstrakcyjnej, jak utrata marzeń czy wyobrażeń o świecie).

„Wyuczona bezradność” to przekonanie chorych o tym, że nie mają wpływu na własne życie. Mają wrażenie, że ich działania nie przynoszą żadnych efektów. Przestają wierzyć, że w przyszłości sytuacja może ulec zmianie. Taki sposób postępowania i myślenia może prowadzić do apatii, wycofania z kontaktów społecznych oraz depresji.

Leki – objawy depresji mogą pojawić się w przebiegu przyjmowania wielu leków stosowanych powszechnie w terapii większości chorób i dolegliwości. Wśród nich należy wymienić: glikokortykosteroidy, niektóre beta-blokery, neuroleptyki, niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustną antykoncepcję hormonalną (pigułki lub plastry antykoncepcyjne). To, czy leki wywołają objawy depresji, uzależnione jest od kilku czynników, między innymi: wieku pacjenta, jego stanu zdrowia, przyjmowania innych leków. Cechą charakterystyczną depresji wywołanej lekami jest to, że jej objawy ustępują po zaprzestaniu stosowania tych środków.

Alkohol – zaburzenia depresyjne mogą wystąpić w przebiegu uzależnienia od alkoholu. W tym przypadku trudno jest czasami stwierdzić, co było pierwsze – depresja czy nadużywanie alkoholu. Alkohol często bywa „lekarstwem” chorych na depresję.